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近年來，質譜成像技術（Mass Spectrometry Imaging，MSI）在藥物(wù)研發、疾病發生(shēng)發展機制、腦科學、環境科學等科學領域得到廣泛關注與應用。2022年空間組學（spatial omics）技術被《Nature》評爲最值得期待的七種榜單技術之一(yī)，而MSI技術爲空間組學研究提供了新的手段和思路。
近日，分(fēn)析測試百科網采訪了質譜成像技術及空間代謝組學研究專家：中(zhōng)國醫學科學院&北(běi)京協和醫學院藥物(wù)研究所再帕爾·阿不力孜教授與賀玖明研究員(yuán)。他們介紹了自主研發的敞開(kāi)式AFADESI離(lí)子源與AFADESI-MSI新技術，以及AFADESI搭載Orbitrap高分(fēn)辨質譜儀在空間代謝組學研究領域取得的一(yī)系列成果，并展望了質譜成像技術的發展前景。
中(zhōng)國醫學科學院藥物(wù)研究所
中(zhōng)國醫學科學院藥物(wù)研究所/中(zhōng)央民族大(dà)學 再帕爾·阿不力孜教授和賀玖明研究員(yuán)（采訪視頻(pín)）
質譜成像前沿創新 自主産權離(lí)子源研制
再帕爾教授講述：
“美國普渡大(dà)學Cooks教授等人于2004年在Science上發表了解吸電(diàn)噴霧離(lí)子化技術（DESI），研發出在敞開(kāi)環境下(xià)樣品無需複雜(zá)前處理的離(lí)子化新技術，推動了敞開(kāi)式離(lí)子化質譜及Ambient MSI技術的研究與應用途徑。”
中(zhōng)國醫學科學院藥物(wù)研究所/中(zhōng)央民族大(dà)學
再帕爾·阿不力孜教授
然而，在敞開(kāi)環境下(xià)空氣分(fēn)子會影響離(lí)子化效率及離(lí)子的傳輸和聚焦，最終導緻質譜檢測靈敏度降低。爲了解決該問題，2005年再帕爾課題組與清華大(dà)學王曉浩課題組合作，經過多年努力，2011年研發出空氣動力輔助的新型敞開(kāi)式離(lí)子化技術[1]“Air Flow Assisted Ionization, AFAI，又(yòu)稱AFADESI“ 。相較DESI技術，AFADESI除了靈敏度的提升之外(wài)，還擴展了待測樣品的空間和操作靈活性，便于大(dà)尺寸生(shēng)物(wù)樣本的質譜成像分(fēn)析。課題組于2013年在Anal Chem上發表了“無需切割的整體(tǐ)大(dà)鼠體(tǐ)内藥物(wù)分(fēn)析質譜成像新方法”[2]，2018年研發出質譜成像數據處理軟件“MassImager”。2017年開(kāi)始與北京家乐通达科技有限公司合作開(kāi)發工(gōng)程化的AFADESI離(lí)子源與質譜成像裝置；并于2023年成功實現AFADESI離(lí)子化技術及成像裝置的成果轉化。
立足自主技術，拓展應用創新
談到這些年在AFADESI-MSI技術上取得的進展與成果，再帕爾教授首先感謝國家各科研基金和項目的支持。
從應用層面，發展了從整體(tǐ)動物(wù)到組織器官、組織微區水平的體(tǐ)内分(fēn)子高靈敏、高覆蓋的質譜成像新方法，其成像檢測靈敏度可達pg級别、分(fēn)析動态範圍達3個數量級，可檢測出十多種類、約1500個體(tǐ)内代謝物(wù)（DOI: 10.1002/advs.201800250）[3]；并推動空間分(fēn)辨代謝組學新方法的發展[4]。相關進展與成果包括：從代謝物(wù)和代謝酶兩個層次全面表征腫瘤代謝改變，疾病原位标志(zhì)物(wù)的發現[5]；藥物(wù)體(tǐ)内原位分(fēn)析及其藥效機制研究[2,4,6]；空間腦代謝網絡[7]；空間代謝組學與時空同位素示蹤整合方法[8]，并發展空間代謝流新方法等。
質譜成像黃金解決方案：AFADESI源+Orbitrap高分(fēn)辨質譜儀
賀玖明研究員(yuán)表示：AFADESI源搭載Orbitrap高分(fēn)辨質譜儀是質譜成像技術 “黃金解決方案”。
中(zhōng)國醫學科學院藥物(wù)研究所 賀玖明研究員(yuán)
質譜成像分(fēn)析前端沒有色譜分(fēn)離(lí)，則針對分(fēn)子量相近的體(tǐ)内代謝物(wù)分(fēn)析，要求質譜具備高質量分(fēn)辨率，才能将更多的代謝物(wù)區分(fēn)開(kāi)并獲得“真實”空間分(fēn)布特征。許多代謝物(wù)的豐度不高，AFADESI和 Orbitrap中(zhōng)Ctrap都有助于提升代謝物(wù)的檢測靈敏度。此外(wài)，AFADESI具備大(dà)成像空間，可放(fàng)置8塊載玻片，加之自動切片識别功能和Orbitrap質譜儀的質量軸高穩定性，可無人值守連續掃描72個樣品切片，期間無需校正即可獲得穩定可靠的結果。目前，除了生(shēng)物(wù)醫藥研究外(wài)，AFADESI+Orbitrap成像方案還在農業、環境毒理、食品安全、文物(wù)保護和新材料研發等領域得到了應用實踐。
藥物(wù)所實驗室，左前：維科托AFADESI-10； 右後：Orbitrap ExplorisTM 120質譜儀
質譜成像技術及空間組學将爲新一(yī)代科學發現賦能
最後，再帕爾教授詳盡總結了MSI技術的優勢和未來發展前景:
在優勢方面，MSI技術可實現從整體(tǐ)動物(wù)到組織、組織微區、單細胞中(zhōng)分(fēn)子的可視化分(fēn)析，獲取不同分(fēn)子在生(shēng)物(wù)體(tǐ)内的特異性分(fēn)布信息，掌握分(fēn)子的分(fēn)布特征與其功能的關聯信息等，以便科研人員(yuán)深層次了解生(shēng)物(wù)化學過程以及參與生(shēng)理和病理過程的功能分(fēn)子。與此同時，MSI技術推動空間多組學的發展，爲揭示分(fēn)子在生(shēng)命活動及病變過程中(zhōng)的作用機制，爲藥物(wù)研發、疾病發生(shēng)發展機制研究和新型疾病标志(zhì)物(wù)的發現等提供全新視角和新穎研究手段[9]。
展望未來，MSI技術前景廣闊。目前，發展單細胞水平的高通量、精确識别和完整分(fēn)子表征的質譜成像新技術值得期待。另外(wài)，MSI很有可能發展成爲新型的分(fēn)子病理診斷技術。精準醫學的發展需要多學科、多手段的交叉與融合，研發基于MSI技術等質譜分(fēn)析手段的新型臨床檢測、分(fēn)子分(fēn)型與分(fēn)子診療技術是實現精準醫學的重要途徑之一(yī)。總之，MSI技術及其助推的空間多組學技術在諸多領域顯示出巨大(dà)發展前景而備受關注。
人物(wù)簡介：
再帕爾·阿不力孜 教授 中(zhōng)央民族大(dà)學/中(zhōng)國醫學科學院藥物(wù)研究所
中(zhōng)央民族大(dà)學原副校長、藥學院首任院長、二級教授，“質譜成像與代謝組學”國家民委重點實驗室主任。北(běi)京協和醫學院特聘教授、藥物(wù)分(fēn)析學系主任，中(zhōng)國醫學科學院藥物(wù)研究所研究員(yuán)、博士生(shēng)導師、藥物(wù)分(fēn)析研究室主任。教育部科技委藥學與中(zhōng)醫藥學部委員(yuán)，中(zhōng)國分(fēn)析測試協會副理事長，中(zhōng)國醫藥生(shēng)物(wù)技術協會藥物(wù)分(fēn)析技術分(fēn)會副主任委員(yuán)。曾擔任中(zhōng)國醫學科學院&北(běi)京協和醫學院院校長助理、科技處處長、研究生(shēng)院常務副院長、天然藥物(wù)活性物(wù)質與功能國家重點實驗室副主任。曾任國務院學位委員(yuán)會第七屆藥學學科評議組成員(yuán)、中(zhōng)國物(wù)理學會質譜分(fēn)會副理事長、中(zhōng)國化學會質譜專委會副主任委員(yuán)等。“新世紀百千萬人才工(gōng)程”國家級人選，享受國務院政府特殊津貼專家，國家民委領軍人才。曾擔任“863”計劃項目首席專家、國家重點研發計劃項目負責人，現主持國家自然科學基金國家重大(dà)科研儀器研制項目等課題。長期從事質譜分(fēn)析技術與方法及其在生(shēng)物(wù)醫藥領域的應用研究。作爲第一(yī)和通訊作者已發表學術論文130餘篇，包括在PNAS、Advanced Science、Analytical Chemistry、Acta Pharmaceutica Sinica B等權威或專業領域重要期刊上發表一(yī)批學術論文；申請專利16項、獲授權專利12項，軟件著作權2項；主編著書(shū)《天然産物(wù)研究方法和技術》。獲得教育部自然科學獎一(yī)等獎（第3完成人）；以第一(yī)完成人分(fēn)别獲得北(běi)京市科技進步二等獎1項，中(zhōng)國分(fēn)析測試協會科學技術獎二等獎3項、一(yī)等獎1項、特等獎1項等。
賀玖明 研究員(yuán) 中(zhōng)國醫學科學院藥物(wù)研究所
博士，博士生(shēng)導師，藥物(wù)分(fēn)析專業；中(zhōng)國醫學科學院北(běi)京協和醫學院藥物(wù)研究所天然藥物(wù)活性物(wù)質與功能國家重點實驗室 研究員(yuán)，主要研究方向：質譜成像空間分(fēn)辨代謝組學新技術新方法及其生(shēng)物(wù)醫藥應用研究。開(kāi)發出空氣動力輔助離(lí)子化及質譜成像新技術和空間分(fēn)辨代謝組學新方法，建立了以空間分(fēn)辨代謝組學技術爲特色的新藥代謝研究平台。近5年，發表了包括Nat. Commun., Adv. Sci., PNAS，APSB，JPA，Theranostics，CCL，Anal. Chem.等Q1區論文10餘篇。曾獲 2010 年北(běi)京市科學技術獎二等獎（2）、CAIA2019 特等獎（2）。國家藥品監督管理局創新藥物(wù)安全與評價重點實驗室學委委員(yuán)；擔任《藥學學報》、Acta Pharm Sin B、J Pharm Anal青年編委，Molecules、TMR Modern Herbal Medicine和《藥學研究》編委；中(zhōng)國醫藥生(shēng)物(wù)技術協會藥物(wù)分(fēn)析技術分(fēn)會常務委員(yuán)，中(zhōng)國質譜學會常務委員(yuán)。
參考文獻：
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[2] Luo Z, He J, Chen Y, He J, Gong T, Tang F, Wang X, Zhang R, Huang L, Zhang L, Lv H, Ma S, Fu Z, Chen X, Yu S, Abliz Z. Air Flow-Assisted Ionization Imaging Mass Spectrometry Method for Easy Whole-Body Molecular Imaging under Ambient Conditions. Analytical Chemistry, 2013, 85: 2977-2982.
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[8] Bo Jin, Xuechao Pang, Qingce Zang, Man Ga, Jing Xu, Zhigang Luo, Ruiping Zhang, Jiangong Shi, Jiuming He, Zeper Abliz, Spatiotemporally resolved metabolomics and isotope tracing reveal CNS drug targets, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13(4), 1699-1710.
[9]再帕爾·阿不力孜. 質譜分(fēn)子成像技術與應用進展. 分(fēn)析測試學報, 2022, 41: 1335-1344.
